Neuronale und vaskuläre Degeneration in einem 5xFAD-Alzheimer-Mausmodell und die Auswirkungen des Leukotrienrezeptor-Antagonisten Montelukast

Problemstellung
Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sowohl das Gehirn als auch die Netzhaut betrifft. Bisher wurden verschiedene funktionelle und morphologische Veränderungen festgestellt, beispielsweise eine verminderte Sehschärfe, Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht, Verlust von Ganglienzellen, reaktive Gliose und Defizite im retinalen Gefäßsystem. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die Hemmung der Leukotrien-Signalübertragung durch Montelukast (MTK) einen Einfluss auf neuronale und vaskuläre Netzhautveränderungen im 5xFAD Mausmodell hat.
Methoden
Den 5xFAD Alzheimer Mäusen wurde ab einem Alter von 5 Monaten für 13 Wochen täglich entweder 1) Vehikel (n=4/4, weiblich (w)/männlich (m)), 2) 3,3 mg/kg/d (=low dose, 4/4) oder 3) 10 mg/kg/d MTK (= high dose, 4/4) verabreicht. Als Wildtypkontrollen (KO) wurden 6 m und 6 w altersgleiche Mäuse verwendet. Als Indikator für neuronale Degeneration wurde die Anzahl der retinalen Ganglienzellen (RGC) gezählt. Glia-Zell-Aktivierung wurde durch die GFAP Färbung und durch die Anzahl der Mikroglia (Iba1) ermittelt. Vaskuläre Veränderungen wurden durch Zählung der Perizyten (PC, NG2/mm) und Nanotunnel (NT/mm) pro mm Kapillarlänge analysiert.
Ergebnisse
Es konnte keine Veränderungen der RGC-Anzahl und der GFAP-Proteinexpression im Vergleich der 3 Gruppen gezeigt werden. Die Gabe von MTK führte zu einer Erhöhung der Iba1+ Zellzahl in den 5xFAD Tieren. Es wurde eine signifikante Abnahme der PC-Dichte der 5xFAD Mäusen im Vergleich zur KO gezeigt, die durch die Gabe von MTK (low und high dose) wieder signifikant zunahm. Die Zahl der NT/mm verringerte sich durch den 5xFAD Genotyp signifikant, und nahm nach Behandlung mit low und high dose MTK im Vergleich zu Vehikel wieder zu.
Schlussfolgerungen
Leukotriene spielen eine Rolle in entzündlichen Prozessen und in der Neurodegeneration. Das zugelassene Anti-Asthmatikum MTK wirkt kompetitiv gegen Leukotriene und moduliert dadurch Leukotrien-mediierte Entzündungsmechanismus. Obwohl in unserer Studie kein Verlust der RGC zu sehen war, konnte eine Abnahme der PC und NT pro Kapillarlänge in Alzheimer Mäusen gezeigt werden, dies deutet auf eine vorangehende vaskuläre und nachfolgende neuronale Veränderung hin. Wir konnten zeigen, dass eine MTK Behandlung bei den vaskulären Parametern zu einer signifikanten Änderung in Richtung Zustand im KO Tier führte.